Guardare le cellule tumorali al microscopio è una cosa che trovo molto emozionante. Ogni volta ci si imbatte in qualcosa di nuovo: cellule dalla forma più svariata, cellule in divisione, alcune mimano anche organi umani, spesso si vedono dei cuori. Mi piace colorarle ed andare a vedere cosa succede al loro interno. Dietro tutto ciò che ha quasi del romantico, in realtà si celano i meccanismi che sono alla base dello sviluppo dei tumori. Proviamo a capirne un po’ di più.
Un po’ di genetica
Immaginiamo che il DNA sia formato da costruzioni tipo i lego con diverso colore e forma. Le quattro basi azotate che lo formano CGTA sono di colore blu, giallo, rosso e verde. Queste basi si incastrano tra loro proprio come delle costruzioni e in particolare la base C risulta complementare alla G e la base T è complementare alla A, proprio come nella figura riportata. Quando il DNA viene copiato e replicato per poi essere passato alle cellule figlie, ciascuno dei due filamenti che lo compongono funge da stampo per uno nuovo filamento. Ma cosa succede se qualcosa va storto in questo processo di copiatura e si inseriscono degli errori? Si creano delle mutazioni che andiamo ad analizzare un po’ più in dettaglio.
Quando pensiamo alle mutazioni del DNA che caratterizzano il processo di trasformazione cellulare generando il tumore tendiamo spesso a pensare a loro come piccole variazioni della normale sequenza del DNA, le cosiddette mutazioni puntiformi. Ad esempio in figura la mutazione di una C (Citosina) in T (Timina) genera un cambiamento del DNA che verrà propagato alle cellule figlie. Questi mutazioni puntiformi possono sia essere deleterie sia silenti e, in quest’ultimo caso, non provocare un cambiamento del normale funzionamento cellulare.
Alcune di queste vengono definite VUS, ossia variabile di significato incerto, solo perché non sono ancora state caratterizzate e quindi non se ne conosce la funzione biologica. Non siamo quindi sicuri che una loro mutazione possa essere definita deleteria e quindi assecondare la crescita tumorale.
Oltre a queste mutazioni, nelle cellule tumorali si trovano spesso grosse alterazioni del DNA, come aumento di copie di alcuni geni o delezioni e formazioni di cromosomi (il DNA è infatti condensato in strutture chiamate cromosomi presenti in coppia) dalla forma inconsueta. Proviamo a spiegare: il DNA viene ammassato nei cromosomi proprio come si fa con il filo di lana che viene ammatassato nel gomitolo. I cromosomi sono dei veri e propri gomitoli di DNA. Ciascun cromosoma è presente in coppia di forma e struttura simile (tranne il cromosoma Y) per un totale di 23 coppie.
L’insieme dei cromosomi di una cellula definisce ciò che viene chiamato cariotipo. Il cariotipo di una data specie è estremamente stabile ed è importante per la sua preservazione.
È possibile fare delle analisi che permettono di visualizzare e classificare i cromosomi sulla base della loro forma e dimensione e colorare ciascun cromosoma con dei traccianti specifici. Proviamo ad analizzare i cromosomi di una cellula normale, immagine A a sinistra, e una mutata, immagine B a destra. Qui ciascuna coppia di cromosomi è designata da un numero e contraddistinta da un colore.
Salta subito all’occhio la variabilità di colore dei cromosomi tumorali per la presenza di alcune sequenze di DNA che sono saltate da un cromosoma ad un altro. Ci sono poi molti cromosomi in soprannumero: ad esempio abbiamo quattro cromosomi rossi, numero 5 dell’immagine B, nelle cellule tumorali invece che i classici 2 presenti nelle cellule normali, immagine A.
Questo grande rimaneggiamento del materiale genetico fa sì che la cellula cominci a comportarsi in maniera diversa da ciò che è sua consuetudine e impedisce la normale trasmissione delle informazioni genetiche alle cellule figlie, generando l’alta eterogeneità che contraddistingue le cellule tumorali. Ciò è dovuto al fatto che la cellula non riesce più a distinguere, contare, separare e donare a ciascuna cellula figlia uno dei cromosomi che forma ciascuna coppia. Si innesca un vero e proprio effetto domino: partendo da una cellula con DNA danneggiato irrimediabilmente si ottengono due cellule con DNA danneggiato ma diverse fra loro propagando ad ogni divisione cellulare sempre più errori alle cellule figlie.
Ed è qui che risiede questa variabilità di struttura e di comportamento delle cellule in divisione che spesso mi incantano quando sono dietro l’oculare del microscopio. Paradossalmente un fenomeno affascinante è allo stesso tempo unico e pericoloso.
La complessità delle mutazioni del tumore al pancreas
Diamo ora un’occhiata alle cellule del tumore al pancreas: queste sono sfortunatamente caratterizzate da mutazioni puntiformi, amplificazioni di geni e da grandi rimaneggiamenti dei cromosomi. La genomica, lo studio del DNA contenuto in una cellula, del tumore al pancreas è molto complessa e rende conto del fatto che il DNA delle cellule del tumore al pancreas è molto eterogeneo e, ad eccezione di quattro geni che sono mutati in maniera ricorrente, KRAS, TP53, SMAD4 e CDKN2A, gli altri geni sono mutati meno frequentemente; in gergo tecnico si parla di mutazioni a bassa prevalenza. Purtroppo per questi geni mutati ricorrentemente, ad oggi, non esistono farmaci ad hoc, le cosiddette terapie mirate. Delle altre mutazioni presenti in questi tumori, non essendo molto frequenti, è difficile capire la reale importanza e l’impatto che possono avere nel processo di trasformazione cellulare. Potrebbero essere semplicemente delle mutazioni passeggere autostoppiste che hanno chiesto un passaggio alle mutazioni conducenti che inducono la crescita tumorale. O al contrario potrebbero avere un ruolo reale.
Cosa vuol dire tutto ciò? Che come un auto che continua a camminare nel momento in cui il conducente è alla guida anche nell’eventualità che l’autostoppista decida di abbandonarla, anche il tumore continua a crescere se vengono bloccate con farmaci specifici solo le mutazioni passeggere.
Presente, futuro e qualche considerazione finale
E’ tutta una strada in salita? Se si guardano i progressi che sono stati fatti per altre patologie tumorali dove la buona ricerca ha portato risultati inimmaginabili fino a pochi anni fa si può guardare al futuro con ottimismo.
Tuttavia desistere dai continui proclami di nuove cure che spesso affollano le bacheche dei social network o le prime pagine di giornali con fonti poco affidabili rappresenta sempre un buon principio di precauzione. Spesso in questi casi l’ottimismo è accompagnato da una buona dose di illusione e cattiva pratica che più che portare avanzamenti genera solo illusioni in pazienti o famigliari con tante aspettative.